Σύμφωνα με το μύθο, η Πάτμος ήταν βυθισμένη στην θάλασσα και αναδυόταν στην επιφάνεια μόνο όταν τη φώτιζε η θεά Σελήνη. Η Πάτμος λοιπόν ήταν ο τόπος συνάντησης της Σελήνης με τον αγαπημένο της βοσκό, τον Ενδυμίωνα, γιο του Δία, που είχε το προνόμιο να μην γερνά όταν κοιμόταν. Καθώς η Σελήνη φώτιζε τη βυθισμένη Πάτμο, την πρόσεξε η ’ρτεμη που γυάλιζε κάτω από το νερό και θέλησε να κάνει το νησί δικό της. Μη έχοντας τη δύναμη να το ανασύρει μόνη της στην επιφάνεια, ζήτησε τη βοήθεια του αδελφού της Απόλλωνα, εκείνος του πατέρα του Δία και εκείνος του αδελφού του, Ποσειδώνα. Έτσι ο Ποσειδώνας ανέδειξε το νησί στην επιφάνεια της θάλασσας, ήταν και ο πρώτος που πάτησε πάνω του, ο Απόλλωνας με τις ακτίνες του ηλίου το στέγνωσε και το παρέδωσε στην αδερφή του, την ’ρτεμη. Οι πρώτοι κάτοικοι του νησιού μάλιστα ήρθαν από το Όρος Λάτμος της Μικράς Ασίας, ύστερα από πρόσκληση της Αρτέμιδος.
Το νησί της Πάτμου ήταν γνωστό κατά την αρχαιότητα με τα ονόματα:
Λητωίς, λόγω της λατρείας της ’ρτεμης κόρης της Λητούς
Πάτνος, από το πάτημα του Ποσειδώνα
Παλμόζα, από τους πολλούς φοίνικες
Λάτμος, από το όνομα βουνού Λάτμος της Καρίας στη Μικρά Ασία,ξακουστό τόπο λατρείας της θεάς Άρτεμης
Από το μυθό των Ατρειδών αντλούμε την πληροφορία, ότι ο Ορέστης έφτασε στο νησί της Πάτμου, και αφιέρωσε άγαλμα στο Ναό της Αρτέμιδος, ως ευχαριστία για την απαλλαγή του από την καταδίωξη των Ερινυών. Η θέση του Ναού εκείνου ήταν στην τοποθεσία που επέλεξε ο Όσιος Χριστόδουλος για την ανέγερση της Μονής.
Στους κλασικούς συγγραφείς δεν υπάρχουν αναφορές στην Πάτμο.. Μικρές μνείες γίνονται από τον Θουκυδίδη, τον Στράβωνα και τον Ευστάθιο.
Η ταυτότητα των πρώτων κατοίκων του νησιού παραμένει ένα μυστήριο και, παρά τις μελέτες και τις έρευνες πολλών ιστορικών και αρχαιολόγων οι γνώμες αποκλίνουν. Η πλειονότητα πάντως πιστεύει, ότι το νησί κατοικήθηκε ήδη κατά το 3000 π.Χ. από τους Κάρες και αργότερα από τους Δωριείς και τους Ίωνες, ελληνικά φύλα τα οποία αποίκισαν τα νησιά των Δωδεκανήσων.
Ο Γερμανός αρχαιολόγος Ludwig Ross (1806-1859), καθηγητής του Πανεπιστημίου των Αθηνών κατά το 1837, έγραψε στις "νησιωτικές περιηγήσεις" του ότι οι αρχικοί κάτοικοι του νησιού ήταν οι Δωριείς και αργότερα έγινε ιωνική αποικία. Αποτελούσε τμήμα ομοσπονδίας των ιωνικών παράλιων πόλεων της Μ. Ασίας, γνωστής ως "Πανιώνιον", * θρησκευτικού και αμυντικού χαρακτήρα. Η Πάτμος βρισκόταν υπό την προστασία της πλησιέστερης σ΄ αυτήν πόλης, της Μιλήτου, σημαντικού κέντρου, τόσο στην άνθιση των τεχνών και των γραμμάτων, όσο και στον εμπορικό και εξαγωγικό τομέα.
Υπολείμματα αρχαίων κτισμάτων, κοιμητηρίων, φρουρίων στην περιοχή του Κάμπου και της Ιτιάς μαρτυρούν την παρουσία πυκνού πληθυσμού σε διάφορες περιόδους της αρχαιότητας. Κάποια ευρήματα στο λόφο του Καστελλίου παρέχουν ενδείξεις ύπαρξης αρχαίας ακρόπολης, χρονολογημένης στον 4ο αιώνα π.Χ. καθώς και μιας αρκετά εκτεταμένης πόλης στην περιοχή, κατά τη διάρκεια του 6ου έως και 4ου αιώνα π.Χ. *Ευρήματα στην περιοχή του Καστελλίου, αλλά και καταγεγραμμένες μαρτυρίες από αρχαία συγγράμματα βεβαιώνουν για μια αξιόλογη ανάπτυξη του νησιού κατά τον 4ο αιώνα π.Χ.
